Проспективдүү изилдөө: ПТРге негизделген кандын ctDNA метилдөө технологиясы колоректалдык ракка каршы MRD байкоонун жаңы доорун ачат

Жакында JAMA Oncology (IF 33.012) Фудан университетинин Рак ооруканасынын профессору Цай Гуо-ринг жана Шанхай Цзяо Тонг университетинин Медицина мектебинин Ренжи ооруканасынан профессор Ван Цзиндин командасы тарабынан KUNYUAN Dection: of the Responsive Deutschland of Discussion: of 33.012 менен бирдикте маанилүү изилдөө жыйынтыгын жарыялады. Айлануучу шишик ДНКсынын метилизациясы жана тобокелдиктин стратификациясы аркылуу колоректалдык рактын I-III стадиялары үчүн тобокелдик стратификациясы)”. Бул изилдөө ПЦР негизиндеги кандын ctDNA multigene methylation технологиясын колдонуу үчүн дүйнөдөгү биринчи көп борборлуу изилдөө болуп саналат, ал эми колоректалдык рактын кайталанышын алдын ала болжолдоо жана рецидивине мониторинг жүргүзүү үчүн үнөмдүү техникалык жолду жана чечимди камсыз кылат, бул колоректалдык рактын клиникалык колдонулушун кыйла жакшыртат деп күтүлүүдө. Изилдөө журнал жана анын редакторлору тарабынан да жогору бааланып, бул санда негизги рекомендация кагазы катары тизмеленген жана аны карап чыгууга испаниялык профессор Хуан Руиз-Баньобре жана АКШдан профессор Аджай Гоэл чакырылган. Изилдөө тууралуу АКШдагы алдыңкы биомедициналык маалымат каражаттары GenomeWeb да билдирди.

Колоректалдык рагы (CRC) Кытайдагы ашказан-ичеги трактынын таралган залалдуу шишиги. 2020 Эл аралык Рак Изилдөө Агенттигинин (IARC) маалыматтары Кытайда 555,000 жаңы учурлар дүйнөнүн болжол менен 1/3 бөлүгүн түзөт, ал эми оорунун деңгээли Кытайда кеңири таралган рак оорусунун экинчи орунуна көтөрүлөт; 286,000 өлүм дүйнөнүн 1/3 бөлүгүн түзөт, бул Кытайда рактан каза болгондордун бешинчи эң көп таралган себеби болуп саналат. Кытайдагы өлүмдүн бешинчи себеби. Белгилей кетчү нерсе, диагноз коюлган бейтаптардын арасында TNM I, II, III жана IV стадиялары тиешелүүлүгүнө жараша 18,6%, 42,5%, 30,7% жана 8,2% түзөт. Ооругандардын 80%дан ашыгы орто жана кеч стадияда, алардын 44%ында боор менен өпкөдө бир эле убакта же гетерохрондуу алыскы метастаздар бар, бул жашоо мөөнөтүнө олуттуу таасирин тийгизип, жашоочуларыбыздын ден соолугуна коркунуч келтирип, социалдык жана экономикалык оор жүктү алып келет. Улуттук онкология борборунун статистикасына ылайык, Кытайда орто ичеги рагын дарылоого кеткен чыгымдардын орточо жылдык өсүшү болжол менен 6,9% дан 9,2% га чейин, ал эми диагноз коюлгандан кийин бир жыл ичинде бейтаптардын жеке ден соолугуна кеткен чыгымдар үй-бүлөнүн кирешесинин 60% ын ээлей алат. Рак менен ооругандар оорудан жапа чегип, ошондой эле чоң экономикалык кысымга дуушар болушат [2].
Колоректалдык рактын 90 пайызын хирургиялык жол менен алып салууга болот жана шишик канчалык эрте аныкталса, радикалдуу хирургиялык резекциядан кийин беш жылдык жашоо деңгээли ошончолук жогору болот, бирок радикалдуу резекциядан кийин жалпы рецидив көрсөткүчү дагы эле 30% түзөт. Кытай калкынын ичегинин рак оорусунун беш жылдык жашоо деңгээли I, II, III жана IV этаптары үчүн тиешелүүлүгүнө жараша 90,1%, 72,6%, 53,8% жана 10,4% түзөт.
Минималдуу калдык оорусу (MRD) радикалдуу дарылоодон кийин шишиктин кайталанышынын негизги себеби болуп саналат. Акыркы жылдары, катуу шишиктерди MRD аныктоо технологиясы тез өнүккөн жана бир нече оор салмактагы байкоо жана кийлигишүү изилдөөлөр операциядан кийинки MRD статусу жоон ичеги рагынын операциядан кийинки кайталануу коркунучун көрсөтө аларын тастыктады. ctDNA тестирлөөнүн артыкчылыктары инвазивдүү эмес, жөнөкөй, тез, үлгүлөрдүн жогорку жеткиликтүүлүгү жана шишиктин гетерогендүүлүгүн жеңүү.
АКШнын NCCN жоон ичегинин рагы боюнча көрсөтмөлөрү жана Кытай CSCOнун жоон ичегинин рагына каршы көрсөтмөлөрү экөө тең жоон ичеги рагында операциядан кийинки рецидив коркунучун аныктоо жана адъювант химиотерапияны тандоо үчүн ctDNA тести жоон ичеги рагы II же III стадиясында оорулуулар үчүн адъюванттык дарылоо чечимдерин кабыл алууга жардам берүү үчүн прогноздук жана прогноздук маалыматты бере алат деп айтылат. Бирок, учурдагы изилдөөлөрдүн көпчүлүгү татаал процесске, узак убакытка жана жогорку баага ээ [3], жалпылануунун бир аз жетишсиздиги жана рак менен ооругандардын арасында аз таралган жогорку өтүмдүү секвенирлөө технологиясына (NGS) негизделген ctDNA мутацияларына багытталган.
III стадиядагы колоректалдык рагы менен ооруган бейтаптарда NGS негизиндеги ctDNA динамикалык мониторинги бир жолу баруу үчүн 10 000 долларга чейин турат жана эки жумага чейин күтүү мезгилин талап кылат. Бул изилдөөдө ColonAiQ® мультигендик метилдөө тести менен бейтаптар баанын ондон бир бөлүгүндө динамикалык ctDNA мониторингине ээ болуп, эки күндүн ичинде отчет ала алышат.
Кытайда жыл сайын 560 000 жаңы колоректалдык рактын учурларына ылайык, II-III стадиядагы колоректалдык рагы менен ооруган клиникалык бейтаптар (пропорция болжол менен 70%) динамикалык мониторинг жүргүзүү үчүн тезирээк суроо-талапка ээ, андан кийин MRD динамикалык мониторингинин рыноктун көлөмү жыл сайын миллиондогон адамдарга жетет.
Изилдөөлөрдүн натыйжалары маанилүү илимий жана практикалык мааниге ээ экенин көрүүгө болот. Кең масштабдуу болочок клиникалык изилдөөлөр аркылуу, ал ПЦР негизиндеги кан ctDNA multigene methylation технологиясы сезгичтик, өз убагында жана экономикалык натыйжалуулук менен ичеги рагынын кайталанышын болжолдоо жана кайталанууга мониторинг жүргүзүү үчүн колдонулушу мүмкүн экенин тастыктады, бул тактык медицинанын көбүрөөк рак менен ооруган бейтаптарга пайдасын тийгизет. Изилдөө ColonAiQ® негизинде, KUNY тарабынан иштелип чыккан колоректалдык рагы үчүн көп гендик метилляция тести, анын эрте скрининг жана диагностикадагы клиникалык колдонуу мааниси борбордук клиникалык изилдөө тарабынан тастыкталган.
Гастроэнтерология (IF33.88), 2021-жылы ичеги-карын оорулары жаатындагы эң мыкты эл аралык журнал, Фудан университетинин Чжуншан ооруканасынын, Фудан университетинин онкологиялык ооруканасынын жана башка беделдүү медициналык мекемелердин KUNYAN Biological менен бирдикте көп борборлуу изилдөө жыйынтыктарын жарыялады, бул ChangAiQ® рактын эрте диагностикасы жана түсүн аныктоонун мыкты көрсөткүчтөрүн тастыктады. алгач изилденген Ал ошондой эле колоректалдык рактын прогноз мониторингинде потенциалдуу колдонууну изилдейт.

Тобокелдиктин стратификациясында ctDNA метилизациясынын клиникалык колдонулушун андан ары ырастоо үчүн, I-III этаптагы колоректалдык рагы менен дарылоо чечимдерин жана эрте рецидивдин мониторингин жетектөө үчүн, изилдөө тобу радикалдуу хирургиялык операциядан өткөн жана ар бир байкоо пунктунда кан үлгүлөрүн чогулткан I-III стадиядагы 299 пациентти камтыган (үч ай аралыкта, операциядан кийинки бир айдын ичинде, операциядан кийинки бир айдын ичинде, операциядан кийинки административдик терапия үчүн). кан ctDNA тестирлөө.
Биринчиден, ctDNA тестирлөө операцияга чейинки жана операциядан кийинки эрте колоректалдык рагы менен ооруган бейтаптарда кайталануу коркунучун алдын ала алаары аныкталган. Операцияга чейинки ctDNA-оң бейтаптар операцияга чейинки ctDNA-терс бейтаптарга (22,0% > 4,7%) караганда операциядан кийинки кайталануу ыктымалдуулугу жогору болгон. Эрте операциядан кийинки ctDNA тестирлөө дагы эле кайталануу коркунучун алдын ала айткан: радикалдуу резекциядан кийин бир ай өткөндөн кийин, ctDNA-оң бейтаптар терс бейтаптарга караганда 17,5 эсе көп кайталанган; команда ошондой эле айкалышкан ctDNA жана CEA тестирлөө рецидивди аныктоодо бир аз жакшыргандыгын аныктады (AUC = 0,849), бирок айырма жалгыз ctDNA (AUC = 0,839) тестине салыштырмалуу олуттуу эмес.
Тобокелдик факторлор менен айкалышкан клиникалык стадиялар азыркы учурда рак менен ооруган бейтаптардын тобокелдигин стратификациялоонун негизги негизи болуп саналат жана азыркы парадигмада көп сандагы пациенттер дагы эле кайталанууда [4] жана клиникада ашыкча дарылоо менен жетишсиз дарылануу жанаша жүргөндүктөн, жакшыраак стратификация куралдарына чукул муктаждык бар. Мунун негизинде команда III стадиядагы колоректалдык рагы менен ооруган бейтаптарды клиникалык кайталануу тобокелдигине баа берүү (жогорку тобокелдик (T4/ N2) жана төмөн тобокелдик (T1-3N1)) жана адъюванттык дарылоо мезгилинин (3/6 ай) негизинде ар кандай подгруппаларга бөлүндү. талдоо ctDNA-оң бейтаптардын жогорку тобокелдик подгруппадагы бейтаптар, алар жардамчы терапия алты ай алган болсо, бир аз рецидив курсу бар экенин аныктады; ctDNA-оң бейтаптардын төмөнкү тобокелдик подгруппасында жардамчы дарылоо циклинин жана пациенттин натыйжаларынын ортосунда олуттуу айырма болгон эмес; ал эми ctDNA-терс бейтаптар ctDNA-оң бейтаптарга караганда бир кыйла жакшы прогноз жана узак операциядан кийинки рецидивсиз мезгил (RFS); этап I жана төмөнкү тобокелдиктин II этаптагы жоон ичегинин рагы Бардык ctDNA-терс бейтаптар эки жыл ичинде эч кандай рецидив болгон эмес; ошондуктан, ctDNAнын клиникалык өзгөчөлүктөрү менен интеграциясы тобокелдиктин стратификациясын андан ары оптималдаштырууга жана кайталанууну жакшыраак болжолдоого күтүлүүдө.

Сүрөт 1. Колоректалдык рактын кайталанышын эрте аныктоо үчүн POM1де плазмадагы ctDNA анализи
Динамикалык ctDNA тестирлөөнүн андан аркы натыйжалары оң динамикалык ctDNA тестирлөөдөн өткөн пациенттерде кайталануу коркунучу терс ctDNA менен ооруган бейтаптарга караганда бир кыйла жогору экенин көрсөттү, ал эми акыркы дарылоодон кийин (радикал хирургиялык операциядан + адъюванттык терапиядан кийин) (3ACD-сүрөт) жана ctDNA шишиктин кайра кайталанышын (23B айга чейин) көрсөтө алат. оорунун кайталанышын эрте аныктоо жана өз убагында кийлигишүү мүмкүнчүлүгүн сунуш кылат.

Сүрөт 2. Колоректалдык рактын кайталанышын аныктоо үчүн узунунан келген когорттун негизинде ctDNA анализи

"Короректалдык рагы боюнча көптөгөн котормо медицина изилдөөлөрү дисциплинаны алып келет, айрыкча ctDNA негизиндеги MRD тестирлөө рецидив коркунучун стратификациялоо, дарылоо чечимдерин жетектөө жана рецидивдин эрте мониторингин жүргүзүү аркылуу колоректалдык рагы менен ооруган бейтаптарды операциядан кийинки башкарууну жакшыртуу үчүн чоң потенциалды көрсөтөт.

Мутацияны аныктоодон жаңы MRD маркери катары ДНК метилациясын тандоонун артыкчылыгы, ал шишик ткандарынын бүтүндөй геномдук секвенирлөө скринингин талап кылбайт, канды текшерүү үчүн түздөн-түз колдонулат жана кадимки ткандардан, зыянсыз оорулардан жана клоналдык гемопоэзден келип чыккан соматикалык мутацияларды аныктоодон улам жалган-оң натыйжалардан качат.
Бул изилдөө жана башка тиешелүү изилдөөлөр ctDNA негизиндеги MRD тести I-III стадиядагы колоректалдын рагынын кайталанышы үчүн эң маанилүү көз карандысыз тобокел фактору экенин тастыктайт жана дарылоо чечимдерин, анын ичинде адъюванттык терапияны "эскалациялоо" жана "төмөндөтүү" үчүн колдонулушу мүмкүн.
MRD тармагы эпигенетикага (ДНК метилизациясы жана фрагментомика) жана геномикага (ультра терең максаттуу секвенирлөө же бүтүндөй геномдун секвенциясы) негизделген бир катар инновациялык, өтө сезгич жана спецификалык анализдер менен тез өнүгүп жатат. Биз ColonAiQ® масштабдуу клиникалык изилдөөлөрдү уюштурууну улантат жана жеткиликтүүлүктү, жогорку натыйжалуулукту жана арзан бааны айкалыштырган жана күнүмдүк клиникалык практикада кеңири колдонула турган MRD тестирлөөнүн жаңы көрсөткүчү боло алат деп күтөбүз.
Шилтемелер
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Cir Methy аркылуу колоректалдык шишиктин I-III стадиясында молекулярдык калдык оорусун жана тобокелдик стратификациясын эрте аныктоо. JAMA Oncol. 2023-жыл, 20-апрель.
[2] "Кытай калкындагы колоректалдык рак оорусунун жүгү: акыркы жылдары өзгөрдүбү? , Кытай Эпидемиология журналы, 41-том, №10, 2020-жыл.
[3] Таразона Н, Гимено-Валиенте Ф, Гамбарделла В, ж.б. Локализацияланган жоон ичеги рагында минималдуу калдык ооруну көзөмөлдөө үчүн айлануучу шишик ДНКсынын кийинки муундун максаттуу секвенциясы. Энн Онкол. Ноя 1, 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refining адъювант терапиясы эмес метастаздык жоон ичеги рагы, жаңы стандарттар жана перспективалар. Ракты дарылоо Аян 2019;75:1-11.