Проспективдүү изилдөө: ПТРге негизделген кандын ctDNA метилдөө технологиясы колоректалдык ракка каршы MRD байкоонун жаңы доорун ачат

Жакында JAMA Oncology (IF 33.012) Фудан университетинин Рак ооруканасынан профессор Кай Гуо-ринг жана Шанхай Цзяо Тонг университетинин Медицина мектебинин Ренжи ооруканасынан профессор Ван Цзиндин командасы тарабынан маанилүү изилдөө жыйынтыгын [1] жарыялады. KUNYUAN BIOLOGY менен кызматташуу: «Молекулярдык калдык ооруну эрте аныктоо Айлануучу шишик ДНКсынын метилизациясы жана тобокелдиктин стратификациясы аркылуу колоректалдык рактын I-III стадиялары үчүн тобокелдик стратификациясы)”. Бул изилдөө ПЦР негизиндеги кан ctDNA multigene methylation технологиясын колдонуу үчүн дүйнөдөгү биринчи көп борборлуу изилдөө болуп саналат, ал болжолдонгон MRD аныктоо технологиясынын учурдагы ыкмалары менен салыштырганда бир кыйла үнөмдүү техникалык жолду жана чечимди камсыз кылуу, колоректалдык рактын кайталанышын болжолдоо жана кайталоону көзөмөлдөө. Колоректалдык рактын кайталанышын болжолдоону жана мониторинг жүргүзүүнү клиникалык колдонууну кыйла жакшыртуу жана пациенттин жашоосун жана жашоо сапатын олуттуу жакшыртуу. Изилдөө журнал жана анын редакторлору тарабынан да жогору бааланып, бул санда негизги рекомендация кагазы катары тизмеленген жана аны карап чыгууга испаниялык профессор Хуан Руиз-Баньобре жана АКШдан профессор Аджай Гоэл чакырылган. Изилдөө тууралуу АКШдагы алдыңкы биомедициналык маалымат каражаттары GenomeWeb да билдирди.

Колоректалдык рагы (CRC) Кытайдагы ашказан-ичеги трактынын таралган залалдуу шишиги. 2020 Эл аралык Рак Изилдөө Агенттигинин (IARC) маалыматтары Кытайда 555,000 жаңы учурлар дүйнөнүн болжол менен 1/3 бөлүгүн түзөт, ал эми оорунун деңгээли Кытайда кеңири таралган рак оорусунун экинчи орунуна көтөрүлөт; 286,000 өлүм дүйнөнүн 1/3 бөлүгүн түзөт, бул Кытайда рактан каза болгондордун бешинчи эң көп таралган себеби болуп саналат. Кытайдагы өлүмдүн бешинчи себеби. Белгилей кетчү нерсе, диагноз коюлган бейтаптардын арасында TNM I, II, III жана IV стадиялары тиешелүүлүгүнө жараша 18,6%, 42,5%, 30,7% жана 8,2% түзөт. Ооругандардын 80%дан ашыгы орто жана кеч стадиясында, ал эми алардын 44%ында боор менен өпкөдө бир эле убакта же гетерохрондуу алыскы метастаздар бар, алар жашоо мөөнөтүнө олуттуу таасирин тийгизип, биздин тургундардын ден соолугуна коркунуч келтирип, оор социалдык-экономикалык жүк. Улуттук онкология борборунун статистикасына ылайык, Кытайда орто ичеги рагын дарылоого кеткен чыгымдардын орточо жылдык өсүшү болжол менен 6,9% дан 9,2% га чейин, ал эми диагноз коюлгандан кийин бир жыл ичинде бейтаптардын жеке ден соолугуна кеткен чыгымдар 60% ды түзөт. үй-бүлө кирешеси. Рак менен ооругандар оорудан жапа чегип, ошондой эле чоң экономикалык кысымга дуушар болушат [2].
Колоректалдык рактын 90 пайызын хирургиялык жол менен алып салууга болот жана шишик канчалык эрте аныкталса, радикалдуу хирургиялык резекциядан кийин беш жылдык жашоо деңгээли ошончолук жогору болот, бирок радикалдуу резекциядан кийин жалпы рецидив көрсөткүчү дагы эле 30% түзөт. Кытай калкынын ичегинин рак оорусунун беш жылдык жашоо деңгээли I, II, III жана IV этаптары үчүн тиешелүүлүгүнө жараша 90,1%, 72,6%, 53,8% жана 10,4% түзөт.
Минималдуу калдык оорусу (MRD) радикалдуу дарылоодон кийин шишиктин кайталанышынын негизги себеби болуп саналат. Акыркы жылдары, катуу шишиктерди MRD аныктоо технологиясы тез өнүккөн жана бир нече оор салмактагы байкоо жана кийлигишүү изилдөөлөр операциядан кийинки MRD статусу жоон ичеги рагынын операциядан кийинки кайталануу коркунучун көрсөтө аларын тастыктады. ctDNA тестирлөөнүн артыкчылыктары инвазивдүү эмес, жөнөкөй, тез, үлгүлөрдүн жогорку жеткиликтүүлүгү жана шишиктин гетерогендүүлүгүн жеңүү.
Жоон ичегинин рагы боюнча АКШнын NCCN колдонмолору жана Кытай CSCO колоректалдык рагы боюнча колдонмолору экөө тең жоон ичеги рагында операциядан кийинки кайталануу коркунучун аныктоо жана адъювант химиотерапияны тандоо үчүн ctDNA тести II стадиядагы бейтаптар үчүн адъюванттык дарылоо чечимдерин кабыл алууга жардам берүү үчүн прогностикалык жана алдын ала маалымат бере аларын айтышат. же III жоон ичеги рагы. Бирок, учурдагы изилдөөлөрдүн көпчүлүгү татаал процесске, узак убакытка жана жогорку баага ээ [3], жалпылануунун бир аз жетишсиздиги жана рак менен ооругандардын арасында аз таралган жогорку өтүмдүү секвенирлөө технологиясына (NGS) негизделген ctDNA мутацияларына багытталган.
III стадиядагы колоректалдык рагы менен ооруган бейтаптарда NGS негизиндеги ctDNA динамикалык мониторинги бир жолу баруу үчүн 10 000 долларга чейин турат жана эки жумага чейин күтүү мезгилин талап кылат. Бул изилдөөдө ColonAiQ® мультигендик метилдөө тести менен бейтаптар баанын ондон бир бөлүгүндө динамикалык ctDNA мониторингине ээ болуп, эки күндүн ичинде отчет ала алышат.
Кытайда жыл сайын 560 000 жаңы колоректалдык рактын учурлары боюнча, негизинен II-III стадиядагы колоректалды рак менен ооруган клиникалык бейтаптар (пропорция болжол менен 70%) динамикалык мониторингге тезирээк суроо-талапка ээ, андан кийин MRD динамикалык мониторингинин рынок көлөмү. ичегинин рагы жыл сайын миллиондогон адамдарга жетет.
Изилдөөлөрдүн натыйжалары маанилүү илимий жана практикалык мааниге ээ экенин көрүүгө болот. Кең масштабдуу келечектүү клиникалык изилдөөлөр аркылуу, ал ПЦР негизиндеги кандын ctDNA мультиген метилдөө технологиясы сезгичтик, өз убагында жана үнөмдүү болуу менен ичеги рагынын кайталанышын болжолдоо жана кайталануу мониторинги үчүн колдонулушу мүмкүн экенин тастыктады. . Изилдөө ColonAiQ® негизинде, KUNY тарабынан иштелип чыккан колоректалдык рагы үчүн көп гендик метилляция тести, анын эрте скрининг жана диагностикадагы клиникалык колдонуу мааниси борбордук клиникалык изилдөө тарабынан тастыкталган.
Гастроэнтерология (IF33.88), 2021-жылы ичеги-карын оорулары жаатындагы эң мыкты эл аралык журнал, Фудан университетинин Чжуншан ооруканасынын, Фудан университетинин онкологиялык ооруканасынын жана башка беделдүү медициналык мекемелердин KUNYAN Biological менен бирдикте көп борборлуу изилдөө жыйынтыктарын билдирди. ColonAiQ® ChangAiQ®нин эң сонун көрсөткүчү, ичеги рагынын эрте скринингинде жана эрте диагностикасында жана алгач изилденген Ал ошондой эле колоректалдык рактын прогноз мониторингинде потенциалдуу колдонууну изилдейт.

Тобокелдиктин стратификациясында ctDNA метилизациясынын клиникалык колдонулушун андан ары ырастоо, дарылоо чечимдерин жетектөө жана жоон ичеги рагынын I-III стадиясында эрте рецидивге мониторинг жүргүзүү үчүн изилдөө тобуна I-III стадиядагы колоректалдык рагы менен ооруган 299 бейтап кирди, алар радикалдуу хирургиялык операциядан өтүп, кан үлгүлөрүн чогултушту. хирургиялык операцияга чейин бир жуманын ичинде, операциядан кийин бир айдын ичинде жана динамикалык үчүн операциядан кийинки адъювант терапияда ар бир байкоо пункту (үч ай аралыгы) кан ctDNA тестирлөө.
Биринчиден, ctDNA тестирлөө операцияга чейинки жана операциядан кийинки эрте колоректалдык рагы менен ооруган бейтаптарда кайталануу коркунучун алдын ала алаары аныкталган. Операцияга чейинки ctDNA-оң бейтаптар операцияга чейинки ctDNA-терс бейтаптарга (22,0% > 4,7%) караганда операциядан кийинки кайталануу ыктымалдуулугу жогору болгон. Эрте операциядан кийинки ctDNA тестирлөө дагы эле кайталануу коркунучун алдын ала айткан: радикалдуу резекциядан кийин бир ай өткөндөн кийин, ctDNA-оң бейтаптар терс бейтаптарга караганда 17,5 эсе көп кайталанган; команда ошондой эле айкалышкан ctDNA жана CEA тести кайталанууну аныктоодо бир аз жакшырганын аныктады (AUC = 0,849), бирок айырма жалгыз ctDNA (AUC = 0,839) менен салыштырганда маанилүү эмес. 0.839).
Тобокелдик факторлор менен айкалышкан клиникалык стадиялар учурда рак менен ооруган бейтаптардын тобокелдигин стратификациялоонун негизги негизи болуп саналат жана азыркы парадигмада көп сандагы пациенттер дагы эле кайталанууда [4] жана ашыкча дарылоо жана стратификациялык инструменттерге өзгөчө муктаждык бар. клиникада жетишсиз дарылануу менен бирге. Мунун негизинде команда III стадиядагы колоректалдык рагы менен ооруган бейтаптарды клиникалык кайталануу тобокелдигине баа берүү (жогорку тобокелдик (T4/ N2) жана төмөн тобокелдик (T1-3N1)) жана адъюванттык дарылоо мезгилинин (3/6 ай) негизинде ар кандай подгруппаларга бөлүндү. талдоо ctDNA-оң бейтаптардын жогорку тобокелдик подгруппадагы бейтаптар, алар жардамчы терапия алты ай алган болсо, бир аз рецидив курсу бар экенин аныктады; ctDNA-оң бейтаптардын төмөнкү тобокелдик подгруппасында жардамчы дарылоо циклинин жана пациенттин натыйжаларынын ортосунда олуттуу айырма болгон эмес; ал эми ctDNA-терс бейтаптар ctDNA-оң бейтаптарга караганда бир кыйла жакшы прогноз жана узак операциядан кийинки рецидивсиз мезгил (RFS); этап I жана төмөнкү тобокелдиктин II этаптагы жоон ичегинин рагы Бардык ctDNA-терс бейтаптар эки жыл ичинде эч кандай рецидив болгон эмес; ошондуктан, ctDNAнын клиникалык өзгөчөлүктөрү менен интеграциясы тобокелдиктин стратификациясын андан ары оптималдаштырууга жана кайталанууну жакшыраак болжолдоого күтүлүүдө.

Сүрөт 1. Колоректалдык рактын кайталанышын эрте аныктоо үчүн POM1де плазмадагы ctDNA анализи
Динамикалык ctDNA тестирлөөнүн андан аркы натыйжалары ctDNA оң динамикалык тестирлөөдөн өткөн пациенттерде кайталануу коркунучу терс ctDNA менен ооруган бейтаптарга караганда бир кыйла жогору экенин көрсөттү. жана ctDNA шишиктин кайталануусун сүрөткө караганда 20 айга чейин көрсөтө алат (Figure 3B), оорунун кайталанышын эрте аныктоо жана өз убагында кийлигишүү мүмкүнчүлүгүн сунуш кылат.

Сүрөт 2. Колоректалдык рактын кайталанышын аныктоо үчүн узунунан келген когорттун негизинде ctDNA анализи

"Короректалдык рагы боюнча көптөгөн котормо медицина изилдөөлөрү дисциплинаны алып келет, айрыкча ctDNA негизиндеги MRD тестирлөө рецидив коркунучун стратификациялоо, дарылоо чечимдерин жетектөө жана рецидивдин эрте мониторингин жүргүзүү аркылуу колоректалдык рагы менен ооруган бейтаптарды операциядан кийинки башкарууну жакшыртуу үчүн чоң потенциалды көрсөтөт.

Мутацияны аныктоого караганда ДНК метилациясын жаңы MRD маркери катары тандоонун артыкчылыгы, ал шишик ткандарынын бүт геномдук секвенирлөө скринингин талап кылбайт, канды текшерүү үчүн түздөн-түз колдонулат жана нормалдуу мутациялардан келип чыккан соматикалык мутацияларды аныктоонун натыйжасында жалган-оң натыйжалардан качат. ткандар, зыянсыз оорулар жана клоналдык гемопоэз.
Бул изилдөө жана башка тиешелүү изилдөөлөр ctDNA негизиндеги MRD тести I-III стадиядагы ичеги рагынын кайталанышы үчүн эң маанилүү көз карандысыз тобокелдик фактору экенин тастыктайт жана дарылоо чечимдерин, анын ичинде адъюванттык терапияны "эскалациялоо" жана "төмөндөтүү" боюнча жетекчиликке жардам берүү үчүн колдонулушу мүмкүн. MRD этап I-III колоректалдык рагы үчүн хирургиялык кийин кайталанышы үчүн абдан маанилүү көз карандысыз тобокелдик болуп саналат.
MRD тармагы эпигенетикага (ДНК метилизациясы жана фрагментомика) жана геномикага (ультра терең максаттуу секвенирлөө же бүтүндөй геномдун секвенциясы) негизделген бир катар инновациялык, өтө сезгич жана спецификалык анализдер менен тез өнүгүп жатат. Биз ColonAiQ® масштабдуу клиникалык изилдөөлөрдү уюштурууну улантат жана жеткиликтүүлүктү, жогорку натыйжалуулукту жана арзан бааны айкалыштырган жана күнүмдүк клиникалык практикада кеңири колдонула турган MRD тестирлөөнүн жаңы көрсөткүчү боло алат деп күтөбүз.
Шилтемелер
[1] Мо С, Йе Л, Ван Д, Хан Л, Чжоу С, Ван Х, Дай В, Ван Ы, Луо В, Ван Р, Сю Ю, Цай С, Лю Р, Ван З, Цай Г. Эрте аныктоо Айлануучу шишик ДНК метилизациясы аркылуу молекулярдык калдык оорунун жана колоректалдык рактын I-III стадиясында тобокелдиктин стратификациясынын. JAMA Oncol. 2023-жыл, 20-апрель.
[2] "Кытай калкынын ичеги рак оорусунун жүгү: акыркы жылдары өзгөрдүбү? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, №10, октябрь 2020-жыл.
[3] Таразона Н, Гимено-Валиенте Ф, Гамбарделла В, ж.б. Локализацияланган жоон ичеги рагында минималдуу калдык ооруну көзөмөлдөө үчүн айлануучу шишик ДНКсынын кийинки муундун максаттуу секвенциясы. Энн Онкол. Ноя 1, 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refining адъювант терапиясы эмес метастаздык жоон ичеги рагы, жаңы стандарттар жана перспективалар. Ракты дарылоо Аян 2019;75:1-11.