Жаңы келечектүү изилдөө: ПЦРге негизделген кандын кТДНК метилдөө технологиясы жоон ичеги рагын MRD көзөмөлдөөсүнүн жаңы доорун ачат

Жакында JAMA Oncology (IF 33.012) Фудань университетинин онкологиялык ооруканасынын профессору Цай Го-ринг жана Шанхай Цзяо Тун университетинин медицина мектебинин Ренжи ооруканасынын профессору Ван Цзиндин командасы тарабынан KUNYUAN BIOLOGY менен биргеликте жүргүзүлгөн маанилүү изилдөөнүн жыйынтыгын [1] жарыялады: “Циркуляциялык шишик ДНКсынын метилдештирүүсү жана тобокелдиктерди стратификациялоо аркылуу I-III стадиядагы жоон ичегинин рагынын молекулярдык калдык оорусун эрте аныктоо жана тобокелдиктерди стратификациялоо”. Бул изилдөө дүйнөдөгү ПЦРге негизделген кандын ктДНКсынын көп гендүү метилдештирүү технологиясын жоон ичегинин рагынын кайталанышын алдын ала айтуу жана кайталанышын көзөмөлдөө үчүн колдонгон биринчи көп борборлуу изилдөө болуп саналат, бул учурдагы MRD аныктоо технологиясынын ыкмаларына салыштырмалуу үнөмдүү техникалык жолду жана чечимди камсыз кылат, бул жоон ичегинин рагынын кайталанышын алдын ала айтууну жана көзөмөлдөөнү клиникалык колдонууну бир топ жакшыртат жана бейтаптардын жашоо деңгээлин жана жашоо сапатын бир топ жакшыртат деп күтүлүүдө. Изилдөө журнал жана анын редакторлору тарабынан да жогору бааланып, бул сандагы негизги сунуштама катары тизмеленген, ал эми Испаниядан келген профессор Хуан Руис-Банобре жана АКШдан келген профессор Ажай Гоел аны карап чыгууга чакырылган. Изилдөө тууралуу ошондой эле Америка Кошмо Штаттарындагы алдыңкы биомедициналык маалымат каражаттары болгон GenomeWeb тарабынан жарыяланган.

Жоон ичегинин рагы (ЖИР) Кытайда ашказан-ичеги жолдорунун кеңири таралган залалдуу шишиги болуп саналат. 2020-жылдагы Эл аралык ракты изилдөө агенттигинин (IARC) маалыматтары боюнча, Кытайда 555 000 жаңы учур дүйнөнүн болжол менен 1/3 бөлүгүн түзөт, ал эми оорунун көрсөткүчү Кытайдагы кеңири таралган рак ооруларынын ичинен экинчи орунга көтөрүлөт; 286 000 өлүм дүйнөнүн болжол менен 1/3 бөлүгүн түзөт, бул Кытайда рактан каза болгондордун бешинчи эң көп кездешкен себеби болуп саналат. Кытайдагы өлүмдүн бешинчи себеби. Белгилей кетчү нерсе, диагноз коюлган бейтаптардын арасында TNM I, II, III жана IV стадиялары тиешелүүлүгүнө жараша 18,6%, 42,5%, 30,7% жана 8,2% түзөт. Бейтаптардын 80% дан ашыгы орто жана акыркы стадияларда, ал эми алардын 44% боорго жана өпкөгө бир эле учурда же гетерохрондук алыскы метастаздарга ээ, бул жашоо мөөнөтүн олуттуу түрдө кыскартат, тургундарыбыздын ден соолугуна коркунуч келтирет жана оор социалдык жана экономикалык жүктү жаратат. Улуттук онкология борборунун статистикасына ылайык, Кытайда жоон ичеги рагын дарылоонун орточо жылдык өсүшү 6,9% дан 9,2% га чейин жетет, ал эми диагноз коюлгандан кийин бир жылдын ичинде бейтаптардын жеке ден соолугуна кеткен чыгымдары үй-бүлөлүк кирешенин 60% ын түзүшү мүмкүн. Рак менен ооругандар бул оорудан жапа чегип, ошондой эле чоң экономикалык кысымга кабылууда [2].
Жоон ичегинин рагынын токсон пайызын хирургиялык жол менен алып салууга болот жана шишик канчалык эрте аныкталса, радикалдуу хирургиялык резекциядан кийин беш жылдык жашоо көрсөткүчү ошончолук жогору болот, бирок радикалдуу резекциядан кийин жалпы кайталануу көрсөткүчү дагы эле 30% түзөт. Кытай калкынын арасында жоон ичегинин рагынын беш жылдык жашоо көрсөткүчү I, II, III жана IV стадияларында тиешелүүлүгүнө жараша 90,1%, 72,6%, 53,8% жана 10,4% түзөт.
Минималдуу калдык оорусу (MRD) радикалдуу дарылоодон кийин шишиктин кайталанышынын негизги себеби болуп саналат. Акыркы жылдары катуу шишиктерди MRD аныктоо технологиясы тездик менен өнүктү жана бир нече оор байкоо жана интервенциялык изилдөөлөр операциядан кийинки MRD статусу жоон ичеги рагынын операциядан кийинки кайталануу коркунучун көрсөтө аларын тастыктады. ctDNA тестирлөөнүн инвазивдүү эмес, жөнөкөй, тез, үлгүлөргө жетүүгө жогорку мүмкүнчүлүк менен жана шишиктин гетерогендүүлүгүн жеңүү артыкчылыктары бар.
Жоон ичеги рагы боюнча АКШнын NCCN көрсөтмөлөрүндө жана жоон ичеги рагы боюнча кытайлык CSCO көрсөтмөлөрүндө операциядан кийинки кайталануу коркунучун аныктоо жана жоон ичеги рагы боюнча адъюванттык химиотерапияны тандоо үчүн ктДНКны текшерүү II же III стадиядагы жоон ичеги рагы менен ооруган бейтаптарды адъюванттык дарылоо чечимдерине жардам берүү үчүн прогностикалык жана божомолдоочу маалымат бере алары айтылат. Бирок, учурдагы изилдөөлөрдүн көпчүлүгү татаал процесске, узак мөөнөткө жана жогорку чыгымга ээ болгон [3], жалпылоо мүмкүнчүлүгү аз жана рак менен ооругандардын арасында аз таралышы менен жогорку өндүрүмдүүлүктөгү секвенирлөө технологиясына (NGS) негизделген ктДНК мутацияларына багытталган.
Жоон ичеги рагы менен ооругандардын III стадиясындагы NGS негизиндеги ctDNA динамикалык мониторинги бир жолку келүү үчүн 10 000 долларга чейин турат жана эки жумага чейин күтүүнү талап кылат. Бул изилдөөдөгү ColonAiQ® көп гендүү метилдөө тести менен бейтаптар динамикалык ctDNA мониторингин баасынын ондон бир бөлүгүнө жүргүзүп, эки күндүн ичинде отчет ала алышат.
Кытайда жыл сайын жоон ичеги рагынын 560 000 жаңы учуру боюнча, негизинен II-III стадиядагы жоон ичеги рагынын клиникалык бейтаптарында (үлүшү болжол менен 70%) динамикалык мониторингге болгон суроо-талап көбүрөөк, ал эми MRD динамикалык мониторингинин рыноктук көлөмү жыл сайын миллиондогон адамдарга жетет.
Изилдөөнүн жыйынтыктары маанилүү илимий жана практикалык мааниге ээ экенин көрүүгө болот. Ири масштабдуу келечектүү клиникалык изилдөөлөр аркылуу ПТРге негизделген кандын ктДНКсынын көп гендүү метилдөө технологиясы жоон ичеги рагынын кайталанышын алдын ала айтуу жана кайталанышын көзөмөлдөө үчүн сезгичтик, өз убагында жана үнөмдүү түрдө колдонулушу мүмкүн экени тастыкталды, бул так медицинанын көбүрөөк рак оорулууларына пайда алып келишине өбөлгө түзөт. Изилдөө KUNY тарабынан иштелип чыккан, эрте скринингде жана диагноздо клиникалык колдонуунун баалуулугу борбордук клиникалык изилдөө менен тастыкталган жоон ичеги рагынын көп гендүү метилдөө тести болгон ColonAiQ®ке негизделген.
2021-жылы ашказан-ичеги оорулары жаатындагы алдыңкы эл аралык журнал болгон Gastroenterology (IF33.88) Фудань университетинин Чжуншань ооруканасынын, Фудань университетинин онкологиялык ооруканасынын жана башка абройлуу медициналык мекемелердин KUNYAN Biological менен биргеликте жүргүзгөн көп борборлуу изилдөө жыйынтыктарын жарыялады, алар ColonAiQ® ChangAiQ® жоон ичеги рагынын эрте скринингинде жана эрте диагнозунда эң сонун көрсөткүчтөрүн тастыктады жана алгач жоон ичеги рагынын прогноздук мониторингинде колдонулушунун потенциалын изилдейт.

I-III стадиядагы жоон ичеги рагында тобокелдиктерди стратификациялоодо, дарылоо чечимдерин кабыл алууда жана эрте кайталанууларды көзөмөлдөөдө ктДНК метилденүүсүнүн клиникалык колдонулушун андан ары ырастоо үчүн, изилдөө тобуна радикалдуу операция жасалган жана операцияга чейин бир жуманын ичинде, операциядан кийин бир айдын ичинде жана кандын ктДНКсын динамикалык текшерүү үчүн операциядан кийинки адъюванттык терапияда (үч ай аралыкта) ар бир байкоо пунктунда кан үлгүлөрүн чогулткан I-III стадиядагы жоон ичеги рагына чалдыккан 299 бейтап кирген.
Биринчиден, ктДНКны текшерүү жоон ичеги рагы менен ооругандарда операцияга чейинки жана операциядан кийинки алгачкы мезгилде кайталануу коркунучун алдын ала айта алары аныкталды. Операцияга чейинки ктДНК-позитивдүү бейтаптарда операциядан кийинки кайталануу ыктымалдыгы операцияга чейинки ктДНК-терс бейтаптарга караганда жогору болгон (22,0% > 4,7%). Операциядан кийинки алгачкы ктДНКны текшерүү кайталануу коркунучун дагы эле алдын ала айткан: радикалдуу резекциядан бир ай өткөндөн кийин, ктДНК-позитивдүү бейтаптарда кайталануу ыктымалдыгы терс бейтаптарга караганда 17,5 эсе жогору болгон; ошондой эле топ ктДНК жана CEA тестирлөөсү айкалыштырып жүргүзүлгөндө кайталанууну аныктоо көрсөткүчтөрү бир аз жакшырганын (AUC=0,849), бирок айырма ктДНКны (AUC=0,839) текшерүү менен салыштырганда олуттуу эмес экенин аныктады. Айырма ктДНКны текшерүү менен салыштырганда олуттуу эмес болчу (AUC=0,839).
Клиникалык стадиялоо жана тобокелдик факторлору азыркы учурда онкологиялык оорулуулардын тобокелдик стратификациясынын негизги негизи болуп саналат жана азыркы парадигмада көптөгөн бейтаптар дагы эле кайталанып жатышат [4] жана клиникада ашыкча дарылоо жана жетишсиз дарылоо бирге жүргөндүктөн, жакшыраак стратификация куралдарына шашылыш муктаждык бар. Ушуга таянып, топ III стадиядагы жоон ичеги рагы менен ооругандарды клиникалык кайталануу тобокелдигин баалоо (жогорку тобокелдик (T4/N2) жана төмөнкү тобокелдик (T1-3N1)) жана адъюванттык дарылоо мөөнөтү (3/6 ай) негизинде ар кандай кичи топторго бөлүштүргөн. Талдоо көрсөткөндөй, жогорку тобокелдиктеги кТДК-позитивдүү бейтаптардын кичи тобундагы бейтаптар алты айлык адъюванттык терапия алса, кайталануу көрсөткүчү төмөн болгон; кТДК-позитивдүү бейтаптардын төмөнкү тобокелдиктеги кичи тобунда адъюванттык дарылоо цикли менен бейтаптардын натыйжаларынын ортосунда олуттуу айырмачылык болгон эмес; ал эми кТДК-терс бейтаптар кТДК-позитивдүү бейтаптарга караганда бир кыйла жакшы прогнозго жана операциядан кийинки кайталануусуз мезгилге (RFS) ээ болушкан; I жана II стадиядагы төмөнкү тобокелдиктеги жоон ичеги рагы. Бардык кТДКсы терс бейтаптарда эки жылдын ичинде кайталануу болгон эмес; ошондуктан, кТДКны клиникалык белгилер менен интеграциялоо тобокелдиктерди стратификациялоону андан ары оптималдаштырып, кайталанууну жакшыраак алдын ала айтууга мүмкүндүк берет деп күтүлүүдө.

1-сүрөт. Жоон ичегинин рагынын кайталанышын эрте аныктоо үчүн POM1деги плазмалык кТДНК анализи
Динамикалык кТДК тестирлөөнүн андан аркы жыйынтыктары көрсөткөндөй, рецидив коркунучу оң динамикалык кТДК тестирлөөсү бар бейтаптарда акыркы дарылоодон кийин (радикалдуу хирургия + адъюванттык терапиядан кийин) оорунун кайталанышын көзөмөлдөө фазасында кТДК терс болгон бейтаптарга караганда бир кыйла жогору болгон (3ACD-сүрөт) жана кТДК шишиктин кайталанышын сүрөткө тартууга караганда 20 айга чейин эрте көрсөтө алат (3B-сүрөт), бул оорунун кайталанышын эрте аныктоо жана өз убагында кийлигишүү мүмкүнчүлүгүн берет.

2-сүрөт. Жоон ичеги рагынын кайталанышын аныктоо үчүн узунунан кеткен когортага негизделген кТДК анализи

"Жоон ичеги рагы боюнча көптөгөн трансляциялык медицина изилдөөлөрү бул тармакта алдыңкы орунда турат, айрыкча, ктДНКга негизделген MRD тестирлөөсү кайталануу коркунучун стратификациялоону, дарылоо чечимдерин кабыл алууну жана кайталанууну эрте көзөмөлдөөнү камсыз кылуу менен жоон ичеги рагы менен ооругандарды операциядан кийинки дарылоону жакшыртуунун чоң потенциалын көрсөтөт."

Мутацияны аныктоого караганда жаңы MRD маркери катары ДНК метилдөөсүн тандоонун артыкчылыгы, ал шишик ткандарынын бүтүндөй геномун секвенирлөөнү талап кылбайт, кан анализи үчүн түздөн-түз колдонулат жана кадимки ткандардан, залалсыз оорулардан жана клоналдык гемопоэзден келип чыккан соматикалык мутацияларды аныктоодон улам жалган оң натыйжаларга жол бербейт.
Бул изилдөө жана башка тиешелүү изилдөөлөр ктДНКга негизделген MRD тестирлөөсү I-III стадиядагы жоон ичеги рагынын кайталанышынын эң маанилүү көз карандысыз тобокелдик фактору экенин жана адъюванттык терапиянын "күчөшү" жана "төмөндөтүшүн" кошо алганда, дарылоо чечимдерин кабыл алууга жардам берүү үчүн колдонулушу мүмкүн экенин тастыктайт. MRD I-III стадиядагы жоон ичеги рагынын операциясынан кийин кайталанышынын эң маанилүү көз карандысыз тобокелдик фактору болуп саналат.
Эпигенетикага (ДНК метилдешүүсү жана фрагментомика) жана геномикага (өтө терең максаттуу секвенирлөө же бүтүндөй геномду секвенирлөө) негизделген бир катар инновациялык, өтө сезгич жана спецификалык анализдер менен MRD тармагы тездик менен өнүгүп жатат. Биз ColonAiQ® ири масштабдуу клиникалык изилдөөлөрдү уюштурууну улантат жана жеткиликтүүлүктү, жогорку натыйжалуулукту жана арзандыкты айкалыштырган жана кадимки клиникалык практикада кеңири колдонула турган MRD тестирлөөнүн жаңы көрсөткүчү болуп калышы мүмкүн деп күтөбүз.
Шилтемелер
[1] Мо С, Йе Л, Ван Д, Хан Л, Чжоу С, Ван Х, Дай В, Ван Й, Луо В, Ван Р, Сюй Й, Цай С, Лю Р, Ван З, Цай Г. Циркуляциялык шишиктин ДНК метилдениши аркылуу молекулярдык калдык ооруну эрте аныктоо жана I-III стадиядагы жоон ичеги рагынын тобокелдик стратификациясы. JAMA Oncol. 2023-жылдын 20-апрели.
[2] “Кытай калкындагы жоон ичеги рагынын оорчулугу: акыркы жылдары ал өзгөрдүбү?”, Кытай эпидемиология журналы, 41-том, №10, 2020-жылдын октябрь айы.
[3] Таразона Н, Гимено-Валиенте Ф, Гамбарделла В ж.б. Жоон ичегинин локалдашкан рагындагы минималдуу калдык ооруну көзөмөлдөө үчүн кан айлануудагы шишик ДНКсынын кийинки муундагы максаттуу секвенирлөөсү. Энн Онкол. 2019-жылдын 1-ноябры;30(11):1804-1812.
[4] Тайеб Ж., Андре Т., Ауклин Э. Метастатикалык эмес жоон ичеги рагынын адъюванттык терапиясын өркүндөтүү, жаңы стандарттар жана көз караштар. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.